本次会议为线上会议。会议由《指南》项目组组长/北京协和医院李教授和首都医科大学宣武医院王教授共同担任大会主席。由哈尔滨医科大学附属第四医院吴主任和北京协和医院张主任分别担任开场和讨论阶段的主持人。参加会议的还有中山大学湘雅三医院袁院长、北京市垂杨柳医院夏院长、北京大学人民医院冯主任、北京协和医院梅主任、复旦大学附属华山医院钟主任、广州医科大学附属第一医院赖主任、南京大学医学院附属鼓楼医院葛主任、中国医科大学附属盛京医院肇主任、中日友好医院李主任、北京大学第三医院杨主任、山东齐鲁医院刘主任等。
会议主持吴主任开场道：尊敬的大会主席李教授，王教授，各位专家教授，大家晚上好。欢迎大家来到医药携手用药，呼吸药物合理应用专家研讨会-哮喘精准诊疗专题研讨会会场。会议是由药物不良反应杂志和中国药理学会药源性疾病学专委会，中国药品综合评价指南项目组主办、北京普瑞快思医药咨询有限公司、北京诺华制药有限公司协办。请大会主席李教授致辞。
大会主席李主任致辞说：谈到呼吸科用药，特别是单抗类的生物药物的会议是非常必要的，因为生物药的进展很快，对我们的学习，继续教育既是挑战也是机会。生物药的治疗的领域逐渐的扩展，原来目标集中在肿瘤，到后来自身免疫性疾病，扩展到皮肤科、眼科、罕见病，最近又扩展到了变态科和呼吸科，生物药与原来小分子化药有很大的差别，它们的化学特性、生物学特性、不良反应和合理用药带来一些新的问题。所以我们在讨论学习这些药时，对整个生物药的药理，药代，不良反应、临床应用等特殊的问题应该予以关注。现在生物药类似的特别多，我们可能更关注这类药中第一个就是开创性的药物，这些药物的价值、地位与后来跟进的药有很大的差别，我们会更好的认识这一类的药，像今天谈的奥马珠单抗是抗IgE的，是这类药里的第一个，所以我们把这个课程学好，对这类药物的理解非常有好处。生物药在开发开始阶段很昂贵，专利过期后生物类似药出现，生物类似药与化药的仿制药有不同的地方，其选药、使用、质量控制、可替代性等各方面都有新的挑战。希望我们经过不断的学习，把这个药搞清楚，对以后这类药或者整个生物药的理解大有好处。今天讲者都很优秀，预祝会议成功。
大会主席王教授致辞道：2019年中国著名呼吸学专家王辰院士团队的研究显示，我们国家20岁及以上人群的哮喘患病率是4.2%达到4570万，哮喘发病人数多，总体的控制率比较低，我国城区的哮喘总控制28.5%，只有5.6%的病人接受过规范的糖皮质激素吸入剂的治疗，哮喘、慢阻肺被纳入到国家健康2030的规划纲要中，哮喘的传统治疗是糖皮质激素，以吸入剂为主。我们对哮喘的认识从基因到基因，从基因到环境，从环境到环境，其中每个人都有各自的特点，所以精准治疗提到日程上。精准治疗是伴随着我们医学研究不断的深入，疾病发生和进展中，关键靶点和相关信号通路的不断揭示，也加速了我们生物创新药的不断的产生，09～18年全球累计研发上市的生物创新药是355个，生物创新药从肿瘤领域扩展到呼吸领域。首创上市20年的奥马珠单抗具有代表性，作用于IgE，我们对首创的药物要更多的学习了解，了解其临床疗效与安全性。我们国家迎来了以生物创新药为主导的药物治疗的新格局，今天药学和临床专家一起探讨相关领域的专业知识，有助于医药更好地结合，更有助于患者用药安全。希望大家共同努力对我们国家哮喘的精准治疗贡献一份力量。
广州医科大学附属第一医院赖主任报告的题目是“奥马珠单抗引领哮喘3.0免疫时代”，赖教授首先介绍了中国哮喘流行病学特征及控制现状，王辰院士做了关于哮喘的流行病学方面的研究，结果显示中国20岁以上的成人哮喘发病率达到4.2%，总人数4500万以上，儿童哮喘有600万以上。由于中国地域广阔，有很多的基层地区的哮喘患者没有得到有效的控制，包括哮喘的急性发作，哮喘的住院，哮喘的急诊等等。对于哮喘的治疗，最近40年有两个里程碑的进度，第一是由于我们认识到哮喘是慢性气道炎症性的疾病，开始以吸入激素为代表的抗炎的治疗，使哮喘患者的住院和急性发作率都显著下降。第二是哮喘的生物靶向治疗的应用，生物靶向治疗也就是奥马珠单抗，抗IgE单抗的治疗，对于哮喘患者特别是重症哮喘患者控制起到非常大作用。中国目前的重症哮喘的比例大概是在5%～10%，在大城市比例会更低，因为得到规范的治疗。在基层或者农村，重症哮喘的比例会更高一些。
赖教授解释了过敏性哮喘的临床特征及免疫机制，过敏性哮喘的临床特征，除了哮喘本身，70～80%合并过敏性疾病，包括过敏性鼻炎、鼻窦炎，过敏性的皮炎或者荨麻疹，甚至一些食物过敏，儿童会更多。吸入激素的治疗，使哮喘得到更好的控制，但是对相关的疾病，比如过敏性皮炎、鼻窦炎等等没有更好的治疗方法。过敏性哮喘、过敏性鼻炎共同的患病通路，是IgE介导过敏性的慢性的气道炎症，通过IgE与抗炎的作用，导致肥大细胞一些炎性介质的释放，从而造成哮喘的急性发作，以及哮喘的慢性气道炎症。IgE的异常集合也会有潜在免疫调节的异常，是造成哮喘的气道炎症和哮喘的急性发作的核心的靶点。奥马珠单抗靶向阻断异常激活的IgE的免疫通道，具有潜在的免疫调节作用，改善机体的抗病毒的应答作用。恢复调节T细胞的生成，抑制IgE的合成，改善气道的重塑的作用。在健康人群病毒感染以后，可以诱导α干扰素的合成增加，从而抑制病毒的复制。但在过敏性哮喘的情况是，病毒感染后由于IgE的作用会导致α干扰素的减少，从而导致病毒复制的增加，这是病毒感染导致哮喘急性发作的很重要机制。通过奥马珠单抗治疗以后，由于可以结合IgE增加，而导致细胞生成α干扰素增加，从而抑制病毒的复制，这是干扰素调节的作用。
赖教授谈了奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的临床获益，奥马珠单抗在对于哮喘的急性发作的控制，对于炎症的控制，都会起到非常好的作用，从而减少哮喘的急性发作，减少住院率，减少激素的使用。有很多临床研究显示奥马珠单抗治疗六个月以后，可以使80%的患者日间症状和夜间症状完全消除，也可以使70%～80%的合并症，包括过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性皮炎、鼻息肉、食物过敏得到有效的控制。赖教授介绍了儿童的治疗情况，一项研究纳入334例6～12岁的中重度过敏性哮喘患者，55%的患者可以停用ICS，安慰组只有39%。另一项研究观察最长达到了两年的奥马珠单抗的治疗，发现所有的患者口服激素的都可以停用。似乎儿童终止口服激素的治疗效果会更明显。国内的一个研究显示，奥马珠单抗治疗以后，儿童身高也有显著的增长。在新冠疫情期间患儿感染新冠，治疗期间可以继续使用奥马珠单抗，患儿的哮喘控制水平不会受到影响，提示奥马珠单抗的治疗不会因为患者感染新冠受到影响。国内和国际上很多指南多推荐奥马珠单抗用于成人以及儿童的重症哮喘和其他相关的过敏性疾病的治疗，新冠疫情以来，我们有很多的指南推荐，在新冠期间奥马珠单抗是可以继续治疗的，不会因为感染新冠需要终止治疗或者减量治疗。赖教授还介绍了广州呼吸健康研究院使用奥马珠单抗共1146例，使用奥马珠单抗治疗哮喘以及相关的过敏性疾病的情况。
赖教授最后总结说，我国哮喘患者基数庞大、分布广泛，但哮喘整体控制不佳，从而导致多种疾病负担。因此迫切需要新的认知、新的疗法以满足更多需求，随着对哮喘的疾病认知和治疗手段不断进步，哮喘进入精准治疗时代。过敏性哮喘是哮喘最主要的表型，异常的IgE免疫通路是引起过敏性哮喘气道炎症的核心，并介导多种过敏性疾病，奥马珠单抗独特机制可阻断异常IgE免疫通路，使患者超越症状和炎症的控制，快速症状改善、过敏综合控制、减少急性发作和激素使用、潜在的疾病修饰作用。不仅如此，奥马珠单抗对儿童患者也有显著获益，抗IgE疗法长期应用安全，获得权威指南、共识一致推荐。
北京协和医院梅主任讲座的题目是“药学视角下哮喘生物制剂的应用”，梅主任首先谈了药学视角下哮喘生物制剂治疗的需求，奥马珠单抗是第一个治疗哮喘的生物制剂。我国71.2%的哮喘患者从来没有被医生诊断，只有5.6%接受正规治疗，如何规范化的诊疗，整体提升哮喘防治具有紧迫性。INA2021的哮喘指南更新后特别提出几个问题，一是需要重视哮喘的管理和预防，特别是在对重症哮喘又重新做了定义，指出用了大剂量的糖皮质激素和长效的β受体激动剂，哮喘控制不理想时就是重症哮喘，或者是需要ICS+LABA才能够控制的也是重症。生物治疗唯一的预测因子是基线血中的嗜酸粒细胞的水平。成人和12岁以上儿童的治疗是分阶梯分步骤的，主要是吸入糖皮质激素，SABA、LABA，包括首选的控制环节、备选的控制环节，最后强调重症的使用生物制剂的观念。哮喘的规范诊断和治疗，我们必须要有新的方法满足病患的需求，当传统的吸入制剂、口服制剂不能满足需求时，我们希望用生物制剂。过敏性哮喘的患者，还伴随着很多其他的疾病，有时需要两个甚至于三个抗过敏药合用。在应用的过程当中，就会带来一系列的不良反应，增加了疾病的治疗负担和经济负担，用药数量增加可能会发生药物的不良反应或者药物相互作用。
梅主任介绍了以奥马珠单抗为首的生物制剂，开启了哮喘治疗走向生物制剂的新时代，从哮喘的症状控制到气道炎症的控制，到异常激活的免疫通路的控制。奥马珠单抗的作用机制是两个方面的作用，第一因为对IgE哮喘主要归类在变态反应中，奥马珠单抗与IgE直接结合，把循环中的IgE降低。发生Ⅰ型超敏反应，分布在呼吸道的嗜酸粒细胞也会降低，所以气道的炎症、哮喘发作都能够降低，起到治疗作用。第二在肥大细胞和嗜碱粒细胞表面都有高亲和性的IgE的Fc受体，奥马珠单抗还可以与细胞表面的高亲和性的FcԐRI受体结合，结合后受体表面被占据，此时受体表面的表达就会降低，这时发生炎性介质的物质也会降低，就能够控制哮喘症状。所以其作用机理通过两个方面发挥治疗哮喘的作用。因为它是与IgE结合的，所以控制哮喘的治疗一般要一段时间才能够显示出它的有效性，通过临床实验一般经过12～16周的治疗以后，才能够显示出它的有效性，应用4个月就能够改善过敏性哮喘的症状，到8个月的时候就能够改善肺功能的情况，也能够减少激素的应用，减少急诊入院风险。奥马珠单抗是长期治疗的药物，对儿童和成人的哮喘的特点，能够减少激素类药物的使用，并减少过敏合并症药物的用量。奥马珠单抗是抗IgE人源化的单克隆抗体，由人IgG组成，互补决定区来源于鼠抗IgE抗体，在整个单抗的片段里还有非人源的鼠源的占不到5%，它发生免疫反应的风险低很多，发生不良反应或者药效减少的风险大大的降低。药效学方面因为他与IgE结合，再与高亲和力的FcεRI受体结合，能够使IgE水平持续的降低，达到控制哮喘的目的。
梅主任谈了中国真实世界中，使用奥马珠单抗的综合评价的问题，新药无论是基药还是医保药物，都强调对药品的综合评价，综合评价有多维度，有效、安全是基本的维度，安全性是我们药师关注更多的，我们更多的关注上市后的安全性，包括药品的年度更新报告，真实世界的药物不良反应情况。从上市后的Ⅳ期临床的研究显示，93.5%成人的患者用奥马珠单抗治疗后未发生哮喘急性发作，16周和24周哮喘治疗效果极好/良好的比例为81.1%和80.1%，在中国患者人群中奥马珠单抗的上市后安全性数据与国内临床实验安全性数据基本一致，没有发现其他新的安全风险的信号。上市后的Ⅳ期临床的研究显示，奥马珠单抗在哮喘患儿的有效率85.7%，97%的患者用奥马珠单抗治疗后未发生哮喘急性发作，患儿ICS用药相对基线日剂量减少184.7μg，平均减少85.5%。随着应用人群增多，我们需要进一步的观察它的不良反应，特别是在中重度患者将来年龄扩大以后带来的影响。关于奥马珠单抗的有效性、安全性这三年中发表了很多文章，也证明了其临床的有效性和安全性。常见的不良反应是注射部位的疼痛，肿胀，红斑，对6～12岁的儿童较常见的不良反应是头疼，偶见的不良反应包括咽炎，体位性低血压，有一些过敏反应发生。注射后留医院里观察半个小时。还有抗体类的罕见的不良反应，包括感染，咽喉水肿等等，在说明书中虽然是罕见也给了黑框的警告，有可能会出现过敏反应，表现为支气管痉挛，低血压，晕厥，荨麻疹甚至血管性水肿等，特别是在首次注射以后，甚至有可能在规律治疗一年以后也会发生。所以在注射以后密切观察，做好处理严重过敏反应的准备。对特殊的人群，对肝和肾功能损伤患者没有相关的毒性，没有剂量调整的建议。对65岁及以上老年患者数据有限， 65岁以下的不需要剂量调整。对于孕妇，奥马珠单抗可以通过胎盘屏障，但是不能确定对胎儿存在伤害的问题，如果重症需要用药时需要权衡利弊；能够分泌到乳汁中，因为是单抗大分子的物质，口服以后吸收很低，几乎没有影响。对儿童国家现在批的适应症是12岁以上，在欧美适应症是6～12岁儿童，全球有超过10年儿童用药经验，安全性与安慰剂相当。最后梅主任总结说奥马珠单抗是第一个用于治疗过敏性哮喘的生物制剂，哮喘患者传统治疗下控制率低，常合并多种过敏性疾病，增加用药数量，导致发生药物相互作用的不良风险增加，迫切需要新的疗法满足治疗需求。奥马珠单抗精准作用于过敏性哮喘的发病核心IgE，是哮喘领域全球首个，我国目前唯一获批用于儿童、成人过敏性哮喘的靶向生物制剂。我们从药学的角度看到奥马珠单抗的上市，确实能够改善哮喘的症状，特别是重症的问题，而且能够减少或降低口服或吸入激素的用量，使得规范的治疗更安全。另外作为人源化的抗体也填补了靶向治疗的空白。人源化单抗是免疫原性相对较低的药物，我们也需要注意奥马珠单抗，并不适合急性哮喘的加重、急性支气管痉挛和哮喘持续状态的治疗，所以我们要有所选择，才能安全合理有效的使用奥马珠单抗。
参会专家展开激烈讨论，会议圆满结束。